San Juan del Río marcaba, junto con Santiago de Querétaro, una frontera de salvaguarda durante la confrontación entre los grupos chichimecas llamados bárbaros y el expansionismo virreinal; tiempo más adelante, ambas ciudades fueron el punto intermedio entre fundos mineros de Zacatecas y San Luis Potosí con la Ciudad de México.

El Camino Real de Tierra Adentro, también conocido como el Camino a Santa Fe, era una ruta comercial de 2560 kilómetros de longitud que iba desde la Ciudad de México hasta la ciudad de Santa Fe, Nuevo México, EE. UU. de forma activa desde mediados del siglo XVI hasta el siglo XIX.