En esta región, desde quinientos años antes de nuestra era encontramos la presencia de pueblos agrícolas, cuyas huellas se han encontrado en lugares como Chupícuaro, Guanajuato y el Cerro de la Cruz, en San Juan del Río.
El Centro-norte fue ocupado por diversos grupos -otomíes, nahuas, tarascos, pames y jonaces, entre otros- que se movían en un ámbito de encuentro entre los grupos agrícolas y los grupos seminómadas, reconocidos genéricamente por los nahuas del altiplano como chichimecos.
Este poblado tuvo también presencia azteca, sobre todo a la caída de la Gran Tenochtitlán. Fue precisamente en aquel tiempo cuando se estableció aquí un grupo de otomíes comandados por Mexici (bautizado Juan) y fue con éste cuando en 1531 los caciques de la ya conquistada Jilotepec, apoyados por los españoles, fundarían San Juan del Río.